"Madame Web" to historia ratowniczki medycznej, Cassandry Webb, która pracuje na Manhattanie. Okazuje się, że może mieć niezwykłe umiejętności jasnowidzenia. Poznaje trzy młode kobiety mające według jej wizji niezwykłą przyszłość. Pod warunkiem, że jej dożyją. 

Amazonia peruwiańska, rok 1973. Constance (Kerry Bishé) odnajduje niespotykanego pająka, którego jad daje moce i może być lekarstwem na wiele chorób. Towarzyszący jej Ezekiel (Tahar Rahim) morduje jednak członków ekipy badawczej, atakuje ją, po czym kradnie rzadki okaz i ucieka. Ranną ratują posiadający nadludzkie moce członkowie nieznanego plemienia i przyjmują na świat jej dziecko... Mija 30 lat. Pracująca w Queens ratowniczka medyczna Cassie (Dakota Johnson) sama nazywa się "przybłędą" i nie ma żadnych wspomnień związanych z matką, która zmarła przy porodzie. Podczas akcji wydostania ofiary z samochodu wpada do rzeki i doświadcza dziwnej wizji. Odtąd miewa przebłyski tego, co się zaraz wydarzy, a potwierdza to śmierć kolegi na służbie. Myśli, że wariuje, ale kolejne widzenie pomaga jej ochronić trzy nastolatki przed atakiem...